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NGS血液肿瘤临床转化医学应用:完善老年AML患者预后评价模型

导读:

急性髓系白血病(AML)是一种临床和突变特征均具有高度异质性的克隆性造血干细胞癌症。目前临床上细胞遗传学在 AML 预后中起着重要作用。AML一个亚组——初治老年 AML 中45%~50%的患者为正常核型,根据NCCN指南,正常核型AML(CN-AML)为预后中危组。但是,实际上这组患者的预后存在相当大的差异。因此,单独以核型为基础的AML分型可能无法解决临床上的所有问题,需在分子水平上进一步研究一些新预后标记物。为此,浙江大学附属第一医院血液病科金洁教授团队联手世和基因,通过NGS检测分析老年CN-AML基因突变特征并结合临床特征,成功构建了更为完善的预后评价模型!成果已经于11月 29日发表到International Journal of Cancer(IF:6.513)。

随着人口老龄化加剧,老年AML发病率逐年增高。与年轻AML 患者群相比,老年AML预后较差(长期生存比例小于10%),这与化疗耐受差、并发症多、不同的突变图谱等都有关。尽管目前临床上,细胞遗传学特征是AML的有效预后评价指标。然而在老年AML 患者中,染色体分析显示45%~50%的患者表现为正常核型,不存在任何核型变异。CN-AML新分子指标的发现,有助于完善老年CN-AML的危险度分层评价系统。既往有少量研究发现表观遗传调节子基因如IDH1、IDH2、DNMT3A等突变可能会对老年AML患者的预后产生一定影响,但这些研究主要集中在白种人群。

目前,细胞及分子遗传学的发展正在实现进一步的精细预后分层,如NPM1、CEBPA、FLT3等基因突变,临床上已用于危险度分层及预后预测。CN-AML新分子指标的发现,有助于完善老年CN-AML的危险度分层评价系统。

为此,浙江大学附属第一医院血液病科金洁教授团队联手世和基因,通过NGS检测分析老年CN-AML基因突变特征并结合临床特征,成功构建了更为完善的预后评价模型!成果已经于11月 29日发表到International Journal of Cancer(IF:6.513)。 

研究方法:

对26例老年CN-AML患者骨髓活检标本进行了世和基因自主研发的血液肿瘤相关390基因NGS检测,综合分析突变图谱并初步构建预后预测模型。并对相关重点基因突变利用桑格测序法在另外303例老年CN-AML患者中进行验证。结合329例老年CN-AML患者临床特征、预后及分子特征,通过Cox回归模型成功构建了更为完善的预后评价模型。

研究结果:

26例老年CN-AML样本中突变频率最高的6个基因包括NPM1 (42%),IDH2 (38%),FLT3 (31%),DNMT3A (23%),IDH1 (23%), CEBPA (19%)。(图1)进一步在303例老年CN-AML患者样本中检测这6个基因的突变情况,突变频率与前面结果无显著性差异。

 

 图1. 26例老年CN-AML患者突变图谱

预后相关因素分析:

本研究共329例老年CN-AML患者,CR率为54%,获得3年OS和EFS分别为26%和19%。单因素分析显示,较高年龄、高 WBC、及IDH1、FLT3-ITD 和 DNMT3A突变阳性的患者预后不良。而携带CEBPA双等位基因突变的患者,以及伴有欧洲白血病网络(ELN)预后良好基因型(如NPM1突变但不伴有FLT3-ITD突变)的患者,相比野生型患者预后更好。

多因素分析显示:年龄、WBC、ELN预后良好基因型、DNMT3A和 IDH1突变是影响预后的独立因素(图2)。通过Cox回归模型分析发现,综合所有独立预后因素,能更好的预测患者预后。

 

图2. 预后相关因素分析

 

结语:

老年 AML 患者的预后是多种因素综合作用的结果,在正常核型患者中,分子遗传学为预后提供了重要信息,因此,治疗前需全面了解患者基因型,综合评估所有风险因素,对患者进行个体化分层治疗。

本研究应用世和独有血癌检测大Panel,并成功构建了更为完善的预后评价模型,更为精准的预后评估是临床实现个体化分层治疗的前提。世和基因针对血液肿瘤的分子特点,在国内率先推出血液肿瘤DNA大PANEL+全mRNA临床检测,更全面的揭示患者的遗传学变异特性,辅助临床诊断,预后判断及治疗。同时更全面的数据积累是激发学术成果的前提。世和基因始终秉持着严谨、专业的学术态度服务于广大临床专家,期待与更多的专家在临床和科研上建立合作关系,结出更丰硕的转化医学果实。

 

参考文献:

Jinghan Wang, Zhixin Ma, Qinrong Wang, Qi Guo ,Jiansong Huang, Wenjuan Yu, Huanping Wang, Jingwen Huang, Yang Washington Shao,Suning Chen, Jie Jin. Prognostic utility of six mutated genes for olderpatients with acute myeloid leukemia[J]. Int J Cancer. 2017. doi:10.1002/ijc.31178.

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