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风揭珠帘:NGS测绘罕见肺肉瘤样癌患者的肿瘤分子演化模型

肺肉瘤样癌(Pulmonary sarcomatoid carcinoma)是一类包含低分化肉瘤样肿瘤组织的罕见NSCLC亚型,具有高度侵袭性、快速进展和预后不良等特点。然而,对于肺肉瘤样癌是如何发生和进展的,我们知之甚少。

近日,宁波市鄞州人民医院陈俊教授团队与世和基因合作,利用国内领先的大Panel测序技术(>400基因)对一例具有罕见融合基因型的中国肺肉瘤样癌患者进行了动态跟踪研究,相应的科研成果在肿瘤学国际主流期刊BMC Cancer(影响因子2.93)上发表。此项单病例报道的意义在于率先揭示了原发性ADC向PSC的肿瘤线性进化模型,并在复发样本中发现了一种新的PHF20-NTRK1融合突变,提示患者可能从针对TRK的靶向治疗中受益。

病患诊疗史

本报道中的病患为一名66岁的男性,具有长达30年的吸烟史(约30包/年)和饮酒史(约60克/天)。患者因长期咳嗽、痰中带血到医院就诊,初诊为包含腺癌(ADC)和肉瘤样癌(SC)的IIIa期肺癌。医院立即对患者进行了胸腔镜肺叶切除术以切除肺左下叶和相关淋巴结。切除的组织经细胞形态学和免疫组织化学分析证实为混合侵袭性ADC和SC,分别占总肿瘤含量的20%和80%,病理确诊为IIIa期(pT2N2M0) 左下肺癌。手术后约4周,患者给予辅助化疗(卡铂0.15 D1-3 +培美曲塞0.8 D1)。

然而,在化疗结束一个月内被诊断为肿瘤复发进展,CT扫描显示前纵隔软组织肿块增大,活检证实为SC。

高通量测序追踪肿瘤演化线索

通过高通量测序技术(NGS)对患者的原发病灶(分为ADC和SC两个组织区域)及复发病灶(SC)进行分子突变分析。研究者发现原发病灶的两个组织中有多种癌基因和肿瘤抑制基因的变异相同,包括EGFR,NF1,SMARCA4和TP53突变,以及MET基因扩增等。这种高突变率及多个驱动突变共同的情况,与SC先前的研究结果一致。在一定程度上,从基因层面解释了SC的高恶性和侵袭性,以及患者对传统化学疗法或放射疗法的不敏感的原因。

在ADC和SC组织中均检测到罕见的TP53缺失(c.97_133 Del),该突变可能导致TP53第4外显子拼接错误,在肉瘤中极为常见。但有趣的是,另一个位于TP53第4外显子剪切位点上的突变97-2A> T仅在SC组织中被检测到,表明这种变异在SC发生发展过程中具有潜在驱动影响。另外,一个独特的AXIN2基因同义突变也只在SC组织中被检出,这些数据均表明该患者原发病灶中ADC向SC进展的线性演化过程。

罕见基因融合提示潜在治疗机遇

除了在原发性SC肿瘤组织中观察到的突变之外,得益于世和基因大panel的高灵敏度靶向测序(包括经常在实体瘤中发生基因重排的内含子区域,如EGFR,ALK和NTRK等基因内含子区域),研究者在复发性SC中检测到一种新的PHF20-NTRK1融合基因型,PHF20基因的第2内含子与NTRK1的第4内含子形成DNA融合。此突变转录后,可能表达成PHF20-exon2:NTRK1-exon 5 形式的mRNA,具有潜在的编码翻译能力,可翻译表达保留完整NTRK1 TRKA激酶结构域的融合蛋白,进而激活NTRK1及下游通路,促进SC的肿瘤发生发展。

为了证实复发SC中DNA水平上该基因融合的存在,研究团队通过PCR技术扩增这一融合区域,然后进行Sanger测序以进行序列确认。基于高灵敏度的NGS检测方法,结合原发和复发样本中均检测到高丰度的EGFR 19Del 等分子特征,由此推断仅在复发SC中观察到罕见的PHF20-NTRK1融合,可能并不是因为原发病灶肿瘤的含量太低而没检测到,这一罕见融合很可能是在疾病进展期间新获得的。

目前,很多临床试验数据结果已经表明,NTRK融合阳性的实体瘤患者对包括larotrectinib和entrectinib在内的TRK抑制剂响应较好,患者能从这些靶向治疗中获益。

结语

肺肉瘤样癌是一种罕见且具有攻击性的NSCLC亚型,且治疗选择受限。由于该亚型的肿瘤的相对稀有性, SC与其他癌症亚型共存仍然是一个谜。

此项研究通过NGS大Panel检测技术,对一例肺肉瘤样癌患者的原发及复发肿瘤样本进行跟踪检测,鉴定出肉瘤样癌组织与腺癌组织共有基因突变,及复发肉瘤样癌中独有的基因突变,展现了从原发腺癌到复发肉瘤样癌的线性进化模式。同时,本研究还发现了一种新的PHF20-NTRK1融合类型,其可能是影响患者术后SC复发的驱动因素之一,提示患者潜在的治疗机会。

本研究采用世和基因大panel检测产品,证明NGS技术能够发现更多的罕见基因变异,并且具有更精准、更敏感和覆盖度广的特点,可以提供更全面的突变信息,有利于选择更合适的治疗方案。世和由衷希望与各位临床专家深入合作,利用NGS检测技术发现更多潜在靶向用药相关罕见突变位点,为癌症患者提供更精准的个性化治疗。

参考文献

Jianjun Ge, Bin Yao, Jia Huang, Xue Wu, Hua Bao, Qiuxiang Ou, Yang W. Shao, and Jun Chen. BMC Cancer, 2019, 19: 592.

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